Signalisation WNT/T-Cell factor (TCF) dans la Biologie des Progéniteurs de Neurones Granulaires Cérébelleux

Notre équipe s'intéresse à la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires qui contrôlent le développement chez les embryons de vertébrés et les dérégulations de ces processus associées à l’émergence de maladies humaines. Nous focalisons nos recherches sur le rôle de la signalisation Wnt/T-cell Factors (TCF) dans l’émergence des niches de cellules souches neurales et plus spécifiquement la lèvre rhombique du cervelet.

Nous utilisons le Xenope et la souris comme systèmes modèles, qui sont complémentaires, adaptés aux analyses in vivo et in vitroet nous utilisons des approches à grande échelle en biologie cellulaire et moléculaire, biochimie, et biologie expérimentale. Notre objectif est de mettre en évidence les événements communs qui s’opèrent au cours du développement précoce et dans les pathologies humaines.

Nous nous intéressons plus spécifiquement à l'identification et l'analyse fonctionnelle de facteurs clés qui modulent l'activation et/ou la répression de la signalisation Wnt dans les embryons de vertébrés. Spécifiquement nos travaux portent sur les régulateurs de l’activité transcriptionnelle des TCFs qui jouent un rôle prépondérant dans la sortie irréversible d’un état souche et aux facteurs de transcription à homéodomaine de type BarH (BARHL1 et 2), fonctionnant comme des inhibiteur irréversible de la transcription dépendante de Wnt/TCF.

En savoir plus…

Au cours du développement embryonnaire, les cellules souches/progénitrices perdent progressivement leur multipotence. Le processus d'engagement/différenciation est unidirectionnel, et il est empêché de revenir en arrière par des verrous moléculaires. Il est essentiel de comprendre les événements transcriptionnels et épigénétiques qui se produisent derrière ces verrous dans les cellules souches/progénitrices; lorsqu'ils sont corrompus, ils favorisent l'émergence de tumeurs et leur propagation. La signalisation Wnt est impliquée dans de nombreux processus biologiques, incluant la formation de l'axe embryonnaire, la prolifération, la différenciation et la migration cellulaire. Sa dérégulation est responsable de diverses maladies humaines telles que les cancers. D La lèvre rhombique cérébelleuse (cRhL) génère la plus grande population de neurones du cerveau: les neurones granulaires. Une sous population de progéniteurs de neurones Granulaires les early GNP (eGNP) est à l'origine du médulloblastome (MB), la tumeur cérébrale maligne la plus courante chez l'enfant. Le projet de l'équipe concerne l'identification et l'analyse fonctionnelle des voies de signalisation Wnt/TCF et de son interaction avec le voie Notch et Sonic HedgeHog dans l'émergence des Neurones Granulaires et la biologie des eGNPs.

Résultats importants

· Le facteur de transcription à homéodomaine de type BarH (BARHL2) est très bien conservé au cours de l'évolution. Nous avons démontré qu'il agit comme un répresseur transcriptionnel dans la voie de signalisation Wnt via son interaction avec TCF7l1, Groucho et l’Histone Déacétylase 1 (HDAC1), ce qui entraine la formation de structures de chromatine répressives régionalisées et héréditaires (Development 2019).

Projets

Nous étudions le rôle des facteurs de transcription BARHL1 et BARHL2, deux cibles directes du facteur ATOH1 dans la biologie des cellules souches/progénitrices des neurones granulaires cérébelleux, à l'origine d'une tumeur cérébrale maligne chez l'enfant: le médulloblastome.

Collaborations

· R Sherrard (B2A) Réparation des Réseaux neuronaux

- Analyse transcriptomique - Institut Curie -

- Analyse Single Cell - Institut du Cerveau et de la Moelle (ICM) - Paris, France.