Plasticité Gliale et Neuro-Oncologie (GPNO)

Notre équipe de recherche étudie les mécanismes moléculaires sous-tendant l'hétérogénéité des tumeurs cérébrales. Nous nous intéressons particulièrement à la plasticité cellulaire du glioblastome (GB), une des sources de la grande hétérogénéité qui caractérise cette tumeur cérébrale dévastatrice. Nous avons notamment exploré les régulations épigénétiques variant entre les cellules cancéreuses assumant des phénotypes distincts. Cela a conduit, entre autres, à la découverte d'un nouveau module de signalisation qui contrôle l'agressivité des cellules de GB en couplant métabolisme du GABA et régulations épigénétiques, ainsi qu'à l'identification d'ARNT2 comme un élément central du réseau de facteurs de transcription régulant la tumorigénicité des cellules de GB (Acta Neuropathologica, 2017, 2018). Fait important, la pertinence des résultats dans le contexte de la pathologie humaine a été vérifiée en utilisant des échantillons de tumeurs de patients. D'autres projets ont permis, par exemple, d'identifier un médicament anti-hypertenseur comme un composé toxique pour les cellules de GB avec des propriétés de type souches mais épargnant les cellules souches neurales humaines (EMBO Mol Med, 2016). Nous mettons désormais en œuvre une approche systémique pour identifier les modules métaboliques qui sous-tendent la plasticité dynamique des cellules de GB au sein des tumeurs des patients. Nous avons récemment développé et validé une nouvelle stratégie combinant biologie expérimentale " humide " et analyses computationnelles spécifiques de scRNA-seq, pour découvrir les liens entre modules métaboliques et états fonctionnels des cellules de GB au moment du diagnostic des patients. Cette stratégie a déjà permis de révéler le rôle clé d'ELOVL2, une enzyme de la voie de synthèse des acides gras polyinsaturés à très longue chaîne, dans le maintien de l'agressivité des cellules (Acta Neuropathologica Comm, 2019). Elle a également révélé que l'enzyme de la voie de dégradation de la cystéine, MPST, est une faiblesse métabolique partagée par les cellules mobiles dans les divers contextes génétiques des tumeurs des patients (Cell Death and Disease, 2022).

Recrutement

Résultats importants

1. La motilité des cellules de glioblastome repose sur le stress oxydant couplé à la mobilisation d'une sulfurtransférase.
Saurty-Seerunghen MS, et al. Glioblastoma cell motility depends on enhanced oxidative stress coupled with mobilization of a sulfurtransferase. Cell Death Dis. 2022.

Signification : La motilité cellulaire est essentielle à l’agressivité des GB. En combinant analyses computationnelles de transcriptomes de cellules uniques de patients et essais fonctionnels in vitro et in vivo, nous avons identifié l’enzyme MPST comme une faiblesse métabolique partagée par les cellules motiles et ce au travers des divers contextes génétiques des tumeurs des patients.

2. Capture au niveau de la cellule unique des modules métaboliques distinguant les cellules de glioblastome agressives et indolentes.

Saurty-Seerunghen MS, et al. Capture at the single cell level of metabolic modules distinguishing aggressive and indolent glioblastoma cells. Acta Neuropathol Commun. 2019.

Signification : Ce travail rapporte la nature et le rôle des activités métaboliques nécessaires à la tumorigénicité des cellules de GB au niveau de la cellule unique et dans le contexte réel des tumeurs des patients. Il révèle en outre le rôle clé d'ELOVL2, une enzyme du métabolisme lipidique, dans le maintien de l'agressivité des cellules GB.

3. L’exploration des changements de l'état de la chromatine révèle ARNT2 comme étant au carrefour d'une signature de facteurs de transcription qui contrôle l'agressivité des cellules de glioblastome.

Bogeas A, et al. Changes in chromatin state reveal ARNT2 at a node of a tumorigenic transcription factor signature driving glioblastoma cell aggressiveness. Acta Neuropathol. 2018

Signification : En comparant les gènes dont les marques épigénétiques varient entre les cellules de GB dans différents états fonctionnels, nous démontrons pour la première fois le rôle central d'ARNT2 dans la croissance des GB et apportons un éclairage nouveau et inattendu sur l'organisation hiérarchique du réseau de facteurs de transcription qui régit la tumorigénicité des cellules de GB.

4. Le métabolisme du GABA, via la production du GHB, contrôle activement l'état souche et prolifératif des cellules de gliomes.

El-Habr EA, et al. A driver role for GABA metabolism in controlling stem and proliferative cell state through GHB production in glioma. Acta Neuropathol. 2017

Signification : La plasticité des cellules de GB participe à l'hétérogénéité cellulaire intra-tumorale et à la résistance aux traitements. En démêlant le rôle du métabolisme du GABA dans le contrôle de l'agressivité des cellules GB, nous montrons que le métabolisme peut être un moteur de la genèse de l'hétérogénéité intra-tumorale grâce à une action directe sur les régulations épigénétiques.

Chefs d'équipe

Hervé Chneiweiss

Marie-Pierre Junier

Chercheurs / Enseignants Chercheurs

Ingénieurs / Techniciens

Etudiants M2

RecrutementThèses et stages

Publications

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