Nos projets s'appuient sur différents modèles de vieillissement ou de maladies associées à l'âge (souris gériatrique versus jeune, maladie d'Alzheimer, SEP, athérosclérose, cancer...) utilisant des cellules issues de cultures primaires ou de donneurs humains. Le développement de composés à visée anti-inflammatoire, neuroprotectice, ou régénérative est réalisé par conception rationnelle en collaboration avec des équipes de chimie médicinale ou par criblages phénotypiques in vitro à partir de librairies de composés.

Nous avons récemment mis en évidence la contribution de la voie génétique p27 à l'établissement de la sénescence des kératinocytes en réponse au traitement par le glyoxal. De plus, la caractérisation du sécrétome des kératinocytes sénescents a conduit à l'identification de cytokines spécifiques exprimées à différentes étapes du processus de sénescence.

L'équipe ICAI est impliquée dans le programme transversal INSERM AGEMED sur le vieillissement visant à décrypter les mécanismes dépendant du temps ou les horloges pilotant la sénescence cellulaire à l'aide de plusieurs modèles in vitro de sénescence cellulaire et d'inducteurs. L'objectif principal de ce projet collaboratif ambitieux et à grande échelle est d'identifier de nouveaux biomarqueurs et voies de sénescence cellulaire.

À l'aide d'une banque d'échantillons de plasma humain, nous avons récemment caractérisé la thiorédoxine-80 (Trx-80) comme un biomarqueur potentiel du vieillissement, une version tronquée de la protéine antioxydante et anti-inflammatoire bien connue thiorédoxine-1 (Trx-1). Il a été démontré que Trx-80 active l'inflammasome NLRP3 et favorise le phénotype pro-inflammatoire du macrophage (M1). La perte de Trx-1 par rapport à Trx-80 avec l'âge apparaît comme un passage moléculaire d'un phénotype anti-inflammatoire à un phénotype pro-inflammatoire et peut largement contribuer au stress oxydatif et à l'inflammation associée au vieillissement.

L'équipe ICAI est impliquée dans un consortium de la Fondation Leducq dont l'objectif à long terme est de booster le potentiel de régénération cardiaque en identifiant les facteurs moléculaires et cellulaires responsables de l'arrêt du cycle cellulaire des cardiomyocytes et sa régulation.

ICAI est une équipe leader dans le domaine de l’enzymologie des kallicréines et contribue à l'identification de plusieurs séries innovantes de modulateurs pharmacologiques à l'interface avec la chimie médicinale dans le contexte de maladies inflammatoires et liées à l’âge.

Axe 1: Sénescence cellulaire et stratégies anti-vieillissement

La sénescence cellulaire est définie comme un arrêt de croissance terminal déclenché par différents signaux de stress. Bien que les cellules sénescentes (SC) ne puissent plus proliférer, elles restent métaboliquement actives et adoptent le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). L'accumulation des SC dans les tissus d'organismes plus âgés est connue pour déclencher ou exacerber l'inflammation associée au vieillissement et ses maladies apparentées. Les SC diffèrent selon le type de cellule, la façon dont la sénescence a été déclenchée et la durée de la sénescence, mais les horloges moléculaires entraînant la sénescence cellulaire au cours du vieillissement sont encore mal comprises. Un de nos objectifs est de mieux caractériser les cellules sénescentes d'intérêt, macrophages, muscle squelettique, cellules microgiales, neurones, cellules cancéreuses pour disséquer les processus perturbés (métabolisme, systèmes antioxydants, composants protéolytiques) en développant des modèles in vitro robustes. L'objectif ultime est de dériver des marqueurs spécifiques de signatures de sénescence qui peuvent soit servir de biomarqueurs du vieillissement, soit être exploités comme cibles thérapeutiques. Nous proposons notamment d'étudier l'impact de l'hypoxie intermittente au cours de l'apnée du sommeil sur le déclenchement de la sénescence neurale et son rôle dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer (MA). De plus, nous examinons également l'interaction entre la sénescence neuronale, l'homéostasie du fer et la dérégulation de la protéase à serine KLK8 pour potentiellement dériver de ces découvertes une nouvelle classe de neuroprotecteurs multifonctionnels qui impactent simultanément plusieurs voies impliquées dans la physiopathologie de la MA. Grâce à notre pluridisciplinarité, allant de la chemical biology/biochimie à l'analyse in vivo, notre ambition est également d'identifier des molécules régénératrices innovantes et first-in-class, parmi lesquelles des sénomodulateurs, des antioxydants et des agents anti-inflammatoires. La déplétion pharmacologique ou la régulation des cellules sénescentes à l'aide respectivement de sénolytiques ou de sénomorphes représente une approche prometteuse. Cependant, leur potentiel translationnel vers la clinique reste limité en raison de leur manque de spécificité, entraînant des effets indésirables hors cible. Nous proposons une approche pluridisciplinaire pour dériver des sénomodulateurs de nouvelle génération qui élimineront sélectivement les cellules sénescentes tout en épargnant les autres populations cellulaires à travers : (1) le ciblage du surfaceome des SCs en identifiant des marqueurs spécifiques, (2) la conception d'une nouvelle classe de composés multifonctionnels sensibles à un microenvironnement de sénescence.

Axe 2: Perte de l'homéostasie protéique et protéolyse pathologique

La protéolyse dérégulée est une caractéristique de nombreux processus pathologiques et liés au vieillissement. L'équipe est particulièrement experte sur l'enzymologie des protéases notamment les kallikréines (KLK) et sur leur rôle sur les maladies liées à l'âge. L'équipe est particulièrement investie dans le développement de pharmaco-modulateurs qui contrecarrent l'activité sans opposition des kallikréines du SNC. Au-delà des inhibiteurs de KLK6 comme stratégie régénérative dans les maladies démyélinisantes, nous étudions également d'autres maladies neurodégénératives majeures telles que les démences à corps de Lewy et avons identifié des candidats originaux qui feront l'objet d'une étude préclinique en étroite collaboration avec ND-Bioscience (EPFL, Lausanne). Nous proposons de décrypter le rôle de ces sérine protéases extracellulaires sur la plasticité cellulaire et la sénescence des cellules cancéreuses, nous étudierons particulièrement l’impact sur l’agressivité des tumeurs coliques. Chez les personnes âgées, les niveaux circulants de Trx-80 augmentent et il a été démontré que les macrophages passent à un phénotype pro-inflammatoire contribuant à améliorer l'environnement inflammatoire. Ainsi, l'identification de la machinerie protéolytique qui conduit au Trx-80 est d'un grand intérêt pour mieux comprendre les bases moléculaires de sa genèse et identifier des cibles thérapeutiques potentielles dans l'inflammation et les pathologies associées. À savoir, les réseaux intra ou extra protéolytiques impliqués dans le clivage lié à l'âge et pathologique de Trx-1 seront représentés en utilisant à la fois des approches d'enzymologie in vitro et de dégradomique intégrée.

Axe 3: Inflammation, plasticité cellulaire et régénération:

L'insuffisance cardiaque et l'athérosclérose sont des maladies cardiovasculaires majeures liées à l'âge, et notamment la perte de régénération cardiaque après ischémie et en réponse à l'inflammation fait partie des causes majeures du vieillissement. Un obstacle majeur à cette régénération est la faible capacité des cardiomyocytes à s'auto-renouveler. Des études récentes ont montré que l'exposition à l'oxygène atmosphérique à la naissance est responsable de l'arrêt de la prolifération des cardiomyocytes par une augmentation de la production de ROS. Ainsi, l'hypothèse centrale de notre projet était que l'état redox des cardiomyocytes régule la capacité de régénération endogène du cœur des mammifères. Pour tester cette hypothèse, nous utilisons actuellement deux stratégies parallèles, à savoir (1) la modulation de la production mitochondriale de ROS par la régulation de l'expression de la protéine découplante 2 (Ucp2) et (2) la diminution des niveaux de ROS à l'aide de la thiorédoxine (Trx-1 et 2) stratégies de régulation à la hausse et peptides mimétiques.

D'autre part, les macrophages ont une grande plasticité phénotypique, sont des acteurs clés de l'inflammation dans les organismes âgés contribuant à l'installation de l'inflammageing. Au cours du vieillissement, le microenvironnement tissulaire contribue largement à la modulation des phénotypes pro-inflammatoires et sénescents des macrophages. De plus, les macrophages sont une cible centrale pour une intervention thérapeutique. Ainsi, nous visons à mieux comprendre les mécanismes qui déclenchent la sénescence des macrophages et son rôle dans le développement des maladies liées à l'âge.

Dr Brahim Nait Oumesmar, Brain Institute, Sorbonne Université, Paris 

Dr Nicolas Masurier, Max Mousseron Institute (IBMM), Montpellier University

Dr Han Li, Pasteur Institute, Paris

Dr Jean-Pierre Vartanian, Pasteur Institute, Paris

Dr Sakina Mhaouty-Kodja, - Neuroscience Paris-Seine – IBPS, Paris

Dr Marie Clotilde Alves-Guerra, Institut Cochin, Paris

Dr Carine Nizard and Dr Anne-Laure Bulteau, LVMH Recherche, Saint-Jean de Braye

Dr Christophe Capallere, Ashland, Sophia Antipolis

Dr Anne Salvayre : INSERM / Université Paul Sabatier UMR 1048, I2MC, Toulouse

Dr Luke Szweda and Dr Hesham Sadek, UT Southwestern Medical Center, Dallas, USA

Dr Miguel Torres, CNIC, Madrid, Spain

Dr Yasmine Aguib and Dr Magdi Yacoub, Magdi Yacoub Institute, Harefield, UK

Dr Renato Feirrera Freitas, Federal University of ABC, Brazil

Dr Bernard Pirotte, Faculty of Pharmacy, University of Liège, Belgium

Dr Natalia Ignatenko, University of Arizona, Tuscon, USA

Dr Viktor Magdolen, Technical University de Munich, Germany

Dr Morley Hollenberg, University of Calgary, Canada

Dr Maria Brattsand, Umeå University, Sweden

Dr Eleftherios Diamandis, Mount Sinai Hospital, Toronto, Canada

Dr Hilal Lashuel, EPFL, Lausanne, Switzerland